Гиперметилирование промотора гена BRCA1 — одна из причин рака молочной железы и яичников

Подготовила Мария Грязнова

Рак молочной железы — самый распространенный вид рака среди женского населения. Мутации в генах BRCA1 и BRCA2 являются причиной около 20% случаев семейного рака молочной железы и яичников. За последние 20 лет было предпринято много попыток для выявления других высокопенетрантных генов или альтернативных мутационных механизмов в генах BRCA1 и BRCA2, которые смогли бы объяснить наследуемость в остальных случаях. Например, часть из них может быть связана с изменением транскрипционной активности из-за модификаций промоторов, как в зародышевой линии, так и в соматических клетках.

Исследователи из Манчестерского университета выявили, что метилирование промотора гена приводит к транскрипционному молчанию генов, ассоциированных с раком молочной железы и яичников. Они проанализировали ДНК лимфоцитов у 49 не родственных между собой женщин из семей с наследственным раком молочной железы и (или) яичников; у всех участниц исследования отсутствовали известные патогенные мутации. Для скрининга метилирования промотора BRCA1 использовали два независимых метода — пиросеквенирование и клональное бисульфитное секвенирование.

Гиперметилирование 10 CpG-динуклеотидов в промоторе BRCA1 было выявлено у 2 из 49 испытуемых. Пиросеквенирование показало метилирование 50% ДНК, что соответствовало выключению одного аллеля; это подтвердило и бисульфитное секвенирование. Результаты РНК-секвенирования также говорили о том, что подавлена экспрессия одного из двух аллелей.

Исследование образцов слизистой оболочки рта и волосяных фолликулов обнаружило, что промотор BRCA1 гиперметилирован и в них, а не только в клетках крови, значит, это состояние, вероятно, передается по наследству. Данное исследование провели не только для двух больных женщин, но и для их родственников, как страдающих раком, так и здоровых, причем у некоторых из них промотор тоже оказался гиперметилированным.

Авторы работы также выполнили секвенирование обширного участка в хромосоме 17, где находится BRCA1, чтобы найти уникальные варианты, отличающие больных индивидов с гиперметилированными промоторами от здоровых. Результаты позволили предположить, что семейный рак молочной железы и яичников вызывается вариантом 5’ UTR c.-107А> Т. Эта замена в промоторном регионе связана с метилированием и с эпигенетическим молчанием промотора гена BRCA1. Данный вариант не был обнаружен ни у одной из 47 семей, где не наблюдалось гиперметилирования.

Описанный мутационный механизм имеет большое значение для диагностического тестирования людей с высоким риском рака груди и (или) яичников, а также для выбора оптимального метода лечения.

Источник

D.Gareth R. Evans et al. // A Dominantly Inherited 5’ UTR Variant Causing Methylation-Associated Silencing of BRCA1 as a Cause of Breast and Ovarian Cancer. // The American Journal of Human Genetics, 103, 213—220, August 2, 2018; DOI: 10.1016/j.ajhg.2018.07.002