Изменение генетического кода бактерий повысит эффективность белковых лекарственных препаратов

Подготовила Екатерина Самойлова

Исследователи из Техасского университета в Остине получили бактерий, способных производить рекомбинантные белки с нестандартной аминокислотой — селеноцистеином.

Многие препараты, содержащие белок в качестве активного вещества, — инсулин, гормон роста, интерферон, моноклональные антитела, — имеют короткий период активности в организме человека. Белок — это цепочка из аминокислот, в их число входит цистеин — аминокислота с боковой SН-группой. Цистеиновые остатки в разных местах белковых цепочек образуют между собой дисульфидные S-S мостики, необходимые для правильной структуры белка. В присутствии определенных веществ, содержащихся в клетках и крови человека, дисульфидные мостики могут разрушаться. Но если заменить цистеин его аналогом, содержащим селен вместо серы, — селеноцистеином, — то белок с диселенидными мостиками окажется более стойким.

Для производства терапевтических белков давно используют генно-модифицированные бактерии. Можно заставить их синтезировать белки с необычной аминокислотой, подправив генетический код, — например, использовать один из стоп-кодонов, сделать так, чтобы он обозначал не конец белковой цепочки, а селеноцистеин. Для этого бактерии понадобится новая транспортная РНК и другие модификации, но все это решаемые проблемы. Однако добиться высокого выхода селеноцистеиновых белков до сих пор не удавалось, а штаммы-производители показывали низкую жизнеспособность.

Ученые из Техасского университета направили эволюцию штамма кишечной палочки Escherichia coli на повышение жизнеспособности без отказа от синтеза белков с диселенидными мостиками. Именно такие мостики содержал фермент бета-лактамаза, необходимый для выживания бактерий, поэтому они не могли избавиться от «навязанного» человеком биохимического пути и были вынуждены адаптироваться к нему. Фактически ученые изменили базовую биологию E.coli, сделав ее более приспособленной для производства рекомбинантных белков с селеноцистеином.

Авторы описали разработанный ими метод еще в 2015 году. Теперь они показали его практическое применение, создав необходимые для терапии белки, в том числе функциональный регион компонента герцептина — препарата для терапии рака груди. Исследователи также показали, что белки с селеноцистеином в условиях, подобных внутренней среде человека, остаются стабильными гораздо дольше, чем белки, содержащие цистеин, и это открывает путь к созданию новых лекарств.

Источники

Ross Thyer et al. // Custom selenoprotein production enabled by laboratory evolution of recoded bacterial strains. // Nature Biotechnology, 2018; DOI: 10.1038/nbt.4154

Пресс-релиз Техасского университета