Меланоме отрезали обходной сигнальный путь

Подготовил Илья Скляр

В 2014 году на рынке появилось новое лекарство от меланомы. Его действующее вещество блокирует один из центральных сигнальных путей в клетке — сигнальный путь ERK (Ras-ERK, MAPK/ERK). Тогда ученые выбрали этот сигнальный путь по той причине, что более чем в половине меланом встречается мутация одного из его элементов — фермента BRAF. Новое лекарство было основано на ингибировании именно этого фермента. Поначалу казалось, что терапия успешна и не помогает лишь отдельным пациентам. Но потом выяснилось, что и у тех пациентов, которые отреагировали на лекарство, через некоторое время развивается устойчивость к нему.

Лекарство попытались улучшить, добавив ингибитор другого элемента сигнального пути MAPK/ERK, который находится в цепочке ферментов после BRAF, — MEK. Сочетание этих ингибиторов должно было стать полноценным лекарством от меланомы, которое позволит многим пациентам забыть о болезни. Однако и его эффективность оказалась кратковременной.

Профессор Вэй Го из университета Пенсильвании и его постдок Хэчже Лу исследовали клеточные линии меланомы и сравнивали их с клетками биопсии меланомы пациентов, получавших как ингибитор BRAF, так и оба ингибитора BRAF/MEK. Они выяснили, что клетки не только вырабатывают устойчивость к лекарству, но и превращаются в более агрессивную форму рака. Затем ученые уже в составе более крупной группы, включавшей и Сяовэя Сюя, выяснили причину этого.

Как и многие другие группы до них, ученые обнаружили, что ингибиторы BRAF способствуют реактивации киназы ERK сигнального пути MAPK, также расположенной в цепочке сигнального пути после BRAF. Но был обнаружен и другой интересный факт. В некоторых клетках не реактивировалась киназа ERK, зато активировался другой сигнальный путь, управляемый ферментом PAK. Причем ингибирование PAK тормозило рост клеток, а включение активного синтеза этого белка в клеточной линии меланомы усиливало устойчивость к ингибиторам сигнального пути MAPK.

Белки семейства PAK воздействуют на некоторые другие сигнальные пути в клетке, которые, в свою очередь, способствуют прогрессии клеточного цикла и ингибированию апоптоза. Интересно, что в прошлом ученые уже пытались разработать ингибиторы PAK-пути, однако тогда эта стратегия не принесла ощутимых результатов.

«Похоже, что PAK“просыпается” только в случае ингибирования ERK, и для полноценного эффекта необходимо ингибировать и PAK», — сообщил профессор Гуо.

Авторы работы намерены продолжить исследования сигнального пути PAK, а также попытаются обнаружить параллельные сигнальные пути ниже РАК. Эти исследования вместе с разработкой ингибиторов PAK позволят обойти «обманный маневр» клеток меланомы. Как сказал Минхард Херлин: «Когда раковые клетки становятся умными, нам необходимо быть еще умнее».

Источник

Hezhe Lu, et.al. // PAK signalling drives acquired drug resistance to MAPK inhibitors in BRAF-mutant melanomas. // Nature, 2017; DOI: 10.1038/nature24040