address2arrow-email-sendarrow-rightbtn-right-arrowbubbleclosecomment-arrow-answerenvelopeeyefriendshamburgerheartHeart copy 26heart-emptyhomehumanlikelk-bubblelk-eyeHeart copy 26lk-pencilloginnav-editnav-eyenav-newsnav-starnav-userloginnext-arrow-rightpagination-lastpagination-nextShape 19 copysearchstarstar-fulluserBriefcaseCard
30 сентября, 2017

Синдром ломкой хромосомы: обнаружили новые функции белка-регулятора FMRP

Белку FMRP долгое время приписывалась только функция управления синтезом синаптических белков. Учёные из медицинского института Говарда Хьюза выявили ещё одну его функцию — управление факторами эпигенетических изменений. Предлагается лечить синдром ломкой хромосомы, ингибируя эти факторы.

Иллюстрация: Dreamstime

Иллюстрация: Dreamstime

Подготовила Ксения Морозова

Синдром ломкой хромосомы — наследственное заболевание, характеризующееся задержками в развитии, умственной отсталостью и, в некоторых случаях, признаками аутизма. Оно возникает из-за потери функции или полного отсутствия белка FMRP (fragile X mental retardation protein), который, как выяснила группа исследователей под руководством Роберта Дарнелла (Robert Darnell), контролирует набор важных эпигенетических факторов. Пока что все данные получены в доклинических испытаниях на мышах, но Дарнелл уже называет результаты «значительным шагом на пути к новому подходу в лечении».

FMRP изучают десятилетиями, но до сих пор не до конца ясно, как его отсутствие приводит к синдрому ломкой хромосомы. В своих ранних работах Дарнелл с сотрудниками показал, что FMRP может связываться с транскриптами и тем самым подавлять их трансляцию. Таким способом FMRP регулирует синтез множества белков, обнаруженных в синапсах, контактах нервных клеток. Годами учёные предполагали, что манипуляции с этими синаптическими белками могут облегчить некоторые отклонения, вызываемые отсутствием FMRP. Это многообещающее направление, утверждает Дарнелл, но оно «пока не принесло плодов».

Теперь же внимание было сконцентрировано на другой роли FMRP — регуляции синтеза белков, управляющих упаковкой ДНК. Предшествующие опыты показали, что FMRP контролирует группу белков, называемых эпигенетическими регуляторами. Эти белки взаимодействуют с гистонами, напрямую влияя на плотность упаковки ДНК и, следовательно, работу генов. Например, FMRP способен связывать белок Brd4 (бромдоменсодержащий белок 4), взаимодействующий с ацетилированными участками гистонов.

Ацетилированные гистоны — признак транскрипционно активного гена. Взаимодействуя с ними, Brd4 привлекает белки, необходимые для формирования транскрипционной единицы, а также увеличивает число ацетилированных гистонов. Если этот белок не связывается FMRP, вышеупомянутые процессы выходят из-под контроля: наблюдается резкое увеличение экспрессии генов. В своей работе Дарнелл и его коллеги рассмотрели, как влияет ингибирование Brd4 на симптомы синдрома ломкой хромосомы.

 В качестве ингибитора была использована молекула JQ1, специфически блокирующая действия белков группы BET, к которым принадлежит и Brd4. У молодых мышей с синдромом ломкой хромосомы, получавших дозы этого препарата, наблюдалось восстановление аномальных показателей до нормального состояния. Например, нейроны избавлялись от лишних дендритов — отростков, по которым приходят сигналы от других нервных клеток. Лишние дендриты — известный симптом синдрома ломкой хромосомы. Также наблюдались улучшения в поведении мышей, лишённых FMRP. Снизилась частота навязчивых повторяющихся действий, нормализовалось социальное поведение.

Высокие дозы JQ1, хоть и облегчают симптомы синдрома, нарушают функционирование иммунной системы и формирование памяти. Чтобы избавиться от побочных эффектов, учёные попробовали комбинировать прямое ингибирование белка с ингибированием киназы, которая его активирует (casein kinase 2, CK2). Для этого был взят специфический ингибитор CK2 — CX-4945 — и JQ1 в дозах, которые не оказывают видимого эффекта при раздельном применении. При применении такого составного препарата снижаются проявления многих симптомов синдрома, кроме гиперактивности. При этом не было обнаружено явных токсичных эффектов.

Таким образом, результаты исследования выявили, помимо новой функции FMRP, пути лечения синдрома ломкой хромосомы: прямое воздействие на активность белков из каскада управления компактизацией ДНК. Этот способ, по словам учёных, может быть эффективен не только в случае синдрома ломкой хромосомы, но и при лечении аутизма и некоторых других пороков развития.

Источник

Erica Korb et al. // Excess Translation of Epigenetic Regulators Contributes to Fragile X Syndrome and Is Alleviated by Brd4 Inhibition. // Cell, 2017; 170 (6): 1209 DOI: 10.1016/j.cell.2017.07.033

7788
0
Лидеры мнений
Лидеры отрасли
  • FUTURE
    13
САМЫЕ ОБСУЖДАЕМЫЕ ТЕМЫ ФОРУМА
Поиск материалов по тегам