Супрессорная функция онкогена Plk1

Подготовила Мария Грязнова

Ген Plk1 принимает участие в делении клеток и выполняет ряд специфических функций в постмитотических клетках, например, нейронах или клетках гладкой мускулатуры. Экспрессия Plk1 зависит от клеточного цикла, он часто сверхэкспрессируется совместно с другими митотическими генами в сильно пролиферирующих опухолях. Сверхэкспрессия Plk1 наблюдается в широком спектре опухолей человека, и поэтому его принято считать классическим онкогеном, а также терапевтической мишенью, ведь его ингибирование ведет к гибели опухолевых клеток. Во многих исследованиях ингибирование Plk1 рассматривается как перспективная стратегия для борьбы с конкретными типами опухолей, такими как лейкемия, рак пищевода и немелкоклеточный рак легких.

Любопытно, что до сих пор нет экспериментальных данных, которые бы доказали, что сверхэкспрессия Plk1 ведет к развитию опухоли и способствует ее злокачественной трансформации.

Именно с этой целью ученые из испанского Национального исследовательского центра рака (CNIO) и Немецкого онкологического исследовательского центра (DKFZ) провели совместный эксперимент, результаты которого оказались неожиданными. Они модифицировали геном мышей так, чтобы иметь возможность вызывать у них сверхэкспрессию гена Plk1. Уже на этом этапе ученые отметили, что у мутантных мышей частота возникновения опухолей была не больше, чем у контрольных. В эксперименте in vitro, чтобы проанализировать последствия сверхэкспрессии Plk1 во время деления клеток, использовали эмбриональные фибробласты, полученные от мутантной линии мышей. Средний или высокий индуцированный уровень экспрессии Plk1 вызывал нарушения пролиферации, образование множества полиплоидных клеток. Сверхэкспрессия Plk1 также повышала экспрессию опухолевого супрессора p53, вызывала нарушение сегрегации хромосом и цитокинез, появление двухъядерных клеток.

В эксперименте in vivo для отслеживания эффектов избыточной экспрессии Plk1 использовали модель опухоли молочной железы мыши, индуцированной классическими онкогенами KrasG12D или Her2. Сверхэкспрессия Plk1 предотвратила индукцию опухоли в случае KrasG12D у 85% мышей, а в случае Her2 у 45%. Избыточная экспрессия Plk1 приводила к дефектному митозу и цитокинезу в эпителиальных клетках молочной железы, тем самым подавляя развитие опухоли.

Метаанализ пациентов с раком молочной железы показал, что избыточная экспрессия Plk1 коррелирует с плохим прогнозом для пациентов, положительных по эстрогеновому рецептору (ЭР), и с лучшим прогнозом у ЭР-отрицательных и Her2-положительных пациентов.

Взятые вместе, эти данные говорят о том, что хотя ген Plk1 обычно рассматривается как онкоген, он также может выступать в роли супрессора опухоли.

«Тот факт, что Plk1 является опухолевым супрессором, а не онкогеном, не означает, что ингибиторы Plk1 не будут эффективны против рака, — сказал один из ведущих авторов статьи, руководитель группы исследований клеточного деления и рака в CNIO Маркос Маламбрес. — Многие компоненты, участвующие в клеточной пролиферации, могут быть использованы в качестве мишеней противораковых препаратов, несмотря на отсутствие какой-либо онкогенной активности, за счет вовлечения раковых клеток в такие процессы, как деление». Данное исследование, кроме того, привлекает внимание к гену Plk1 как потенциальному онкобиомаркеру.

Источники

Guillermo de Carcer et al. // Plk1 overexpression induces chromosomal instability and suppresses tumor development. // Nature Communications, 9, 3012, 2018; DOI: 10.1038/s41467-018-05429-5

Пресс-релиз CNIO: Discovery of a new tumour suppressor previously thought to be an oncogene